Gilead geht mit der Entwicklung von Next auf gesundheitliche Chancengleichheit bei den Herausforderungen der HIV-Prävention ein

Jul 07, 2023

Von Moupali Das, MD, MPH, Leiter der klinischen Entwicklung zur HIV-Prävention, Gilead Sciences

Bei der Verwirklichung der weltweiten Ziele zur HIV-Eliminierung wurden stetige Fortschritte erzielt, dennoch bestehen weiterhin Unterschiede bei den Präventions- und Behandlungsergebnissen. Aktuelle Daten zeigen, dass es im Jahr 2021 weltweit 1,5 Millionen neue HIV-Fälle gab, mit erheblichen Unterschieden bei gefährdeten Bevölkerungsgruppen, die in klinischen HIV-Studien in der Vergangenheit oft unterrepräsentiert waren. Darüber hinaus erhalten in den USA weniger als 20 % der Menschen, die von einer Präexpositionsprophylaxe (PrEP) profitieren würden, eine biomedizinische Intervention zur HIV-Prävention, und weltweit erhalten weniger als 10 % der UNAIDS-2025-Zielvorgabe von 10 Millionen PrEP. Diese neuen HIV-Infektionen, kombiniert mit der geringen realen Akzeptanz bestehender PrEP-Optionen, zeigen mindestens zwei wichtige Erkenntnisse. Erstens müssen mehr Optionen entwickelt werden, um neue Wahlmöglichkeiten zu bieten, die dazu beitragen können, die Therapietreue zu verbessern und sich besser in das Leben der Menschen zu integrieren, die von PrEP (PWBP) profitieren würden, wodurch möglicherweise mehr Menschen in die HIV-Präventionsversorgung und -Dienste einbezogen werden. Zweitens müssen wir bei unserer Innovation zielstrebig vorgehen und dabei auf gesundheitliche Chancengleichheit achten, da es dringend erforderlich ist, klinische Strategien voranzutreiben, die von genau den Gemeinschaften mit diesen unerfüllten Bedürfnissen informiert und für sie konzipiert werden.

Geleitet von Innovationen in der Wissenschaft und im Bereich gesundheitlicher Chancengleichheit hat Gilead seine Phase-3-PURPOSE-Studien in der HIV-Präventionsforschung in enger Zusammenarbeit mit einer Vielzahl von Gemeindeberatern konzipiert, die Bevölkerungsgruppen vertreten, die überproportional von HIV betroffen sind. Diese Leiter bieten wertvolle fortlaufende Anleitung und Unterstützung für die Studie, einschließlich des Engagements in der Gemeinschaft, Strategien zur Teilnehmerrekrutierung, kultureller Überlegungen und einer angemessenen Sprache im Outreach-Material.

In den PURPOSE-Studien wird Lenacapavir untersucht, ein wirksamer, erstklassiger mehrstufiger HIV-Kapsidhemmer, der zweimal jährlich als subkutane Injektion verabreicht werden kann. Derzeit wird zweimal jährlich verabreichtes Lenacapavir als langwirksame Option in mehreren laufenden und geplanten klinischen Studien im Früh- und Spätstadium im Rahmen des HIV-Präventions- und Behandlungsforschungsprogramms von Gilead evaluiert. Insbesondere ist Lenacapavir in mehreren Ländern für die Behandlung von Menschen mit multiresistentem HIV in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zugelassen. Lenacapavir wird im Rahmen des PURPOSE-Programms zur Prävention der vaginalen (PURPOSE 1, NCT04994509) und rektalen (PURPOSE 2, NCT04925752) Ansteckung mit HIV untersucht. Der Einsatz von Lenacapavir zur HIV-Prävention befindet sich in der Erprobungsphase.

ZWECK 2 untersucht Lenacapavir als potenziell langwirksames Medikament, das die rektale Ansteckung mit HIV bei Cisgender-Männern, die Sex mit Männern haben, Transgender-Frauen, Transgender-Männern und geschlechtsneutralen Personen verhindern kann, die Sex mit Partnern haben, denen bei der Geburt ein Mann zugewiesen wurde. ZWECK 2 wird in den USA, Südafrika, Brasilien, Peru, Thailand und Argentinien durchgeführt, wo in diesen Gemeinden weiterhin unverhältnismäßig hohe HIV-Raten auftreten. Ziel ist es, mehr Optionen anzubieten und möglicherweise die Zahl der Personen zu erhöhen, die Zugang zur PrEP-Versorgung erhalten.

Allerdings gibt es im Bereich der Gestaltung klinischer Studien zur HIV-Prävention mehrere Herausforderungen. Da es derzeit vier zugelassene und verfügbare Optionen gibt, ist es nicht mehr ethisch vertretbar, neue PrEP-Optionen mit einem Placebo zu vergleichen. Darüber hinaus ist es zunehmend unmöglich, PrEP-Überlegenheitsstudien durchzuführen, da der Nachweis der Überlegenheit im Wesentlichen die Nichteinhaltung des Vergleichspräparats voraussetzt. Nichtunterlegenheitsstudien wie DISCOVER (NCT02842086), die ein neues PrEP-Medikament mit einem aktiven Vergleichsmedikament vergleichen, erfordern immer größere Kohortengrößen und lange Dauer. Darüber hinaus stellen Nichtunterlegenheitsstudien in Populationen, bei denen es Unstimmigkeiten in den Ergebnissen früherer klinischer Studien für das Vergleichspräparat gibt, eine Herausforderung dar. Im Fall von Cisgender-Frauen zeigten beispielsweise zwei der ursprünglichen placebokontrollierten Studien, FemPrEP und VOICE, keine Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF; im Handel als Truvada® erhältlich) für PrEP, wohl aber die Wirksamkeit der Partner Die PrEP-Studie zeigte Wirksamkeit. Diese Inkonsistenz schließt die Schätzung der Nichtunterlegenheitsspanne aus, die eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsschätzungen aus den historischen Studien erfordert. Da wir jedoch aus weiteren Analysen der ursprünglichen Studien sowie nachfolgender Demonstrationsprojekte und RWE wissen, dass FTC/TDF für PrEP bei Cis-Frauen hochwirksam ist, machen die Ergebnisse früherer Studien es unmöglich, FTC/TDF für PrEP als Mittel zu verwenden Nichtunterlegenheitskomparator in HIV-Präventionsstudien, an denen Cisgender-Frauen teilnehmen. Aus diesem Grund war Gilead nicht in der Lage, eine Nichtunterlegenheitsstudie durchzuführen, in der Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (FTC/TAF; kommerziell als Descovy® verkauft) für PrEP mit FTC/TDF für PrEP bei Cis-Frauen verglichen wurde.

Um dieser Herausforderung im Bereich klinischer PrEP-Studien zu begegnen, versammelte das Forum for Collaborative Research Regulierungsbehörden, zwischenstaatliche Gruppen, akademische/gemeinnützige Institutionen, Zivilgesellschaft/Gemeinschaft, Arzneimittelentwickler und Diagnostikunternehmen, um eine Konsenserklärung zum Design der nächsten zu entwickeln. Generation PrEP-Studien. Das vorgeschlagene neue Studiendesign schlägt vor, eine andere Methode wie Aktualitätstests und den Testalgorithmus für aktuelle HIV-Infektionen zu verwenden, um die kontrafaktische Hintergrund-HIV-Inzidenz abzuschätzen, anstatt die Teilnehmer randomisiert einem Placebo zuzuordnen, was unethisch ist. Ein weiterer Fall, in dem eine Randomisierung auf Placebo unethisch ist, ist die Entwicklung neuer Optionen für die hormonelle Empfängnisverhütung. Der Pearl Index dient der Entwicklung neuer Medikamente zur Schwangerschaftsprävention. Als kontrafaktische Schwangerschaftsinzidenz kann man die bekannte Fertilitätsrate (80/100 Personenjahre) bei Frauen im gebärfähigen Alter verwenden. Die Studie kann ein einarmiges, offenes Design verwenden, bei dem 100 sexuell aktive Frauen das neue Verhütungsmittel anwenden. Wenn die Häufigkeit von Schwangerschaften um das 80- oder 40-fache auf nur eine oder zwei Schwangerschaften sinkt, deuten diese Ergebnisse stark auf eine hohe Wirksamkeit des neuen Verhütungsmittels zur Schwangerschaftsprävention hin.

Dieses Design kann auch auf HIV-Präventionsstudien angewendet werden. Wenn wir die kontrafaktische HIV-Inzidenz in einer Population abschätzen können, können wir die Inzidenz bei einem oder mehreren in der Erprobung befindlichen PrEP-Medikamenten beobachten und sie mit der erwarteten HIV-Inzidenz vergleichen. Wenn die HIV-Inzidenz deutlich zurückgeht, deutet dies stark auf die Wirksamkeit des HIV-PrEP-Medikaments hin. Das Schöne an diesem Design ist die Bewertung der inhärenten Wirksamkeit und nicht der vergleichenden Wirksamkeit. Diese Designs erfordern Kenntnisse über die Hintergrundinzidenz des Ergebnisses, das wir verhindern möchten (Schwangerschaft oder HIV-Inzidenz). Je höher die Hintergrundinzidenz, desto einfacher lässt sich ein eindeutiger Rückgang des Studienprodukts nachweisen.

Wie können wir die kontrafaktische HIV-Inzidenz bestimmen? HIV-Epidemiologen und Fachkräfte des öffentlichen Gesundheitswesens verwenden seit mehreren Jahren den neuen HIV-Infektionstestalgorithmus, um die HIV-Inzidenz in einer bestimmten Region oder Bevölkerung abzuschätzen. Man kann eine Querschnittsbefragung einer bestimmten Bevölkerungsgruppe durchführen, Standard-HIV-Tests an positiven Blutproben durchführen, einen speziellen HIV-Test namens HIV-Rezenztest durchführen und den Recent-Infection-Testing-Algorithmus (RITA) verwenden, um die HIV-Inzidenz abzuschätzen. Normale serologische HIV-Tests messen die Antikörper gegen HIV im Blut. Ein Aktualitätstest nutzt die Entwicklung unseres Immunsystems, um HIV besser zu erkennen und festzustellen, ob die HIV-Infektion kürzlich aufgetreten ist. Bei einer HIV-Infektion weisen Antikörper zunächst eine geringe Avidität oder Klebrigkeit gegenüber HIV auf. Wenn sich das Immunsystem an HIV anpasst, werden Antikörper eifriger oder haftender an HIV. Wir können diese Beziehung nutzen, um mithilfe eines einfachen Labortests, der die Antikörperavidität misst, festzustellen, ob eine HIV-Infektion kürzlich erfolgt ist. Wenn eine geringe Antikörperklebrigkeit auf eine kürzlich erfolgte HIV-Infektion hinweist, weist der Aktualitätstest eine geringere optische Dichte auf, was auf eine kürzlich erfolgte HIV-Infektion schließen lässt HIV infektion.

Gilead nutzt das oben genannte öffentliche Gesundheitstool, um die HIV-Inzidenz in einer Bevölkerung für die klinischen Studien PURPOSE abzuschätzen. Vor der standardmäßigen randomisierten Studienphase wird eine Inzidenz-Screening-Phase durchgeführt. Personen, die die allgemeinen Zulassungskriterien für die Studie(n) erfüllen, werden mit Standardmethoden auf HIV getestet. Diejenigen, deren Test negativ ausfällt, durchlaufen ein weiteres Eignungsscreening und eine Randomisierung für die Studienprodukte, während diejenigen mit einer positiven Diagnose an die HIV-Behandlung überwiesen werden. Proben, die mit dem Standardtest positiv auf HIV getestet wurden, werden dann einem Aktualitätstest unterzogen. Wenn die Aktualitätsergebnisse und die Ergebnisse zur HIV-Viruslast mit einer kürzlich erfolgten HIV-Infektion übereinstimmen, werden diese Daten zur Schätzung der kontrafaktischen HIV-Inzidenz verwendet. Diese Schätzung wird verwendet, um die HIV-Inzidenz zu bestimmen, die auftreten würde, wenn Menschen keine PrEP erhalten würden, was die Bewertung der inhärenten Wirksamkeit neuer PrEP-Medikamente ermöglicht.

Mithilfe dieser Methode können wir die kontrafaktische HIV-Hintergrundinzidenz bei Personen abschätzen, die für die Studie in Frage kommen, aber keine PrEP einnehmen. Dies ermöglicht es uns, die HIV-Inzidenz bei denjenigen, die randomisiert dem Studienmedikament zugeteilt werden, mit einer ihnen möglichst ähnlichen Population zu vergleichen, ohne sie auf unethische Weise zufällig einem Placebo zuzuordnen.

Der primäre Endpunkt von ZWECK 2 bewertet die inhärente Wirksamkeit von Lenacapavir durch Vergleich der HIV-Inzidenz unter Lenacapavir mit der geschätzten kontrafaktischen Hintergrund-HIV-Inzidenz mithilfe von Aktualitätstests und der RITA in der untersuchten Population. ZWECK 1, der in einem im Jahr 2021 veröffentlichten „Clinical Leader“-Artikel beschrieben wurde, hat zwei primäre Endpunkte und bewertet sowohl die inhärente Wirksamkeit von Lenacapavir als auch von FTC/TAF für PrEP bei heranwachsenden Cisgender-Mädchen und jungen Frauen. Für beide PURPOSE-Studien werden aktiv Teilnehmer rekrutiert, und die Ergebnisse werden im Jahr 2025 erwartet. Gilead präsentierte Details zu diesem innovativen Studiendesign und seiner Umsetzung in zwei eingeladenen Präsentationen auf der 12. International AIDS Society Conference on HIV Science. Übersichten finden Sie hier und hier.

Gilead ist sich bewusst, wie wichtig es ist, mit unserer Innovation gezielt vorzugehen, um eine Verschärfung bestehender gesundheitlicher Ungleichheiten zu vermeiden. Deshalb haben wir unsere vier Grundpfeiler der gesundheitlichen Chancengleichheit auf das PURPOSE-Programm angewendet.

Insgesamt hoffen wir, dass das doppelte Engagement für Innovation in der Wissenschaft, einschließlich der Gestaltung klinischer Studien, und Innovation in den vier Säulen der gesundheitlichen Chancengleichheit in den PURPOSE-Studien dazu beitragen wird, das gemeinsame Ziel der Entwicklung neuer Optionen für die HIV-Prävention voranzutreiben. Durch die Zusammenarbeit mit wichtigen Interessengruppen bei der Entwicklung des neuartigen kontrafaktischen Designs sind wir in der Lage, diese beiden wichtigen HIV-Präventionsstudien mit dem Ziel durchzuführen, neue Optionen für PrEP zu entwickeln, die weithin akzeptiert sind, eine hohe Akzeptanz und Beständigkeit aufweisen und letztendlich dazu beitragen, HIV auszurotten Epidemie für alle und überall.

Der Einsatz von Lenacapavir zur HIV-Prävention wird untersucht und die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenacapavir für diesen Einsatz ist nicht erwiesen. Gilead untersucht in mehreren laufenden klinischen Studien die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenacapavir zur HIV-Prävention. Die Anwendung von FTC/TAF bei heranwachsenden Mädchen und jungen Frauen mit Cis-Geschlecht, bei denen das Risiko besteht, sich durch Vaginalsex mit HIV zu infizieren, wird untersucht, und die Sicherheit und Wirksamkeit von FTC/TAF für diese Anwendung wurde nicht nachgewiesen.

Über den Autor:

Moupali Das, MD, MPH, ist geschäftsführende Direktorin für die klinische HIV-Entwicklung im virologischen Therapiebereich bei Gilead Sciences, wo sie das klinische Arzneimittelentwicklungsprogramm PrEP leitet. Moupali ist Spezialistin für Infektionskrankheiten mit zusätzlicher Ausbildung in HIV-Prävention und hat einen Masterabschluss in Epidemiologie. Moupali hat leistungsstarke Teams in den Bereichen akademische Medizin, öffentliche Gesundheit, Implementierungswissenschaft und funktionsübergreifend in der Arzneimittelentwicklung geleitet. Sie hat dabei geholfen, bessere Tests zu entwickeln, umzusetzen und zu evaluieren, sie mit der Pflege zu verknüpfen, die virologische Unterdrückung zu erhöhen und die Lebensqualität von Menschen mit HIV zu verbessern und HIV bei denen zu verhindern, die von PrEP profitieren könnten.

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